Compuestos Identificados Que Detienen La Replicación Del Virus Covid-19 Al Dirigirse A La Enzima Viral Clave

Proteína viral COVID-19

Tres configuraciones de sitios activos donde el inhibidor GC-376 se une con la proteasa principal del virus COVID-19 (objetivo del fármaco Mpro), como se muestra en el modelado informático 3D. Crédito: Imagen generada por Yu Chen, University of South Florida Health, usando cristalografía de rayos X

Cuatro candidatos a fármacos antivirales prometedores identificados y analizados por un equipo de la Universidad de Arizona y la Universidad del Sur de Florida en el estudio preclínico.

A medida que el número de muertos del COVID-19 A medida que aumenta la pandemia, los científicos de todo el mundo continúan su impulso para desarrollar tratamientos efectivos y una vacuna para el virus respiratorio altamente contagioso.

Los científicos de la Facultad de Medicina Morsani de la Universidad de Salud del Sur de Florida (USF Health) trabajaron recientemente con colegas de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Arizona para identificar varios compuestos existentes que bloquean la replicación del virus COVID-19 ( SARS-CoV-2 ) dentro de células humanas cultivadas en el laboratorio. Todos los inhibidores demostraron interacciones químicas y estructurales potentes con una proteína viral crítica para la capacidad de proliferación del virus.

El estudio de descubrimiento de fármacos del equipo de investigación se publicó el 15 de junio de 2020 en Cell Research , una revista de Nature de alto impacto .

Yu Chen, USF

Yu Chen, PhD, profesor asociado de medicina molecular en la Facultad de Medicina Morsani de Salud de la Universidad del Sur de Florida, ha orientado su experiencia en el diseño de fármacos basados ​​en estructuras hacia la búsqueda de fármacos nuevos o existentes para detener el SARS-CoV-2. Crédito: © Salud de la Universidad del Sur de Florida

Los candidatos a fármacos más prometedores, incluido el boceprevir, un medicamento para la hepatitis C aprobado por la FDA y un fármaco antiviral veterinario en investigación conocido como GC-376, se dirigen a la proteasa principal (M pro ) del SARS-CoV-2 , una enzima que elimina las proteínas de un largo hebra que produce el virus cuando invade una célula humana. Sin M pro , el virus no puede replicarse e infectar nuevas células. Esta enzima ya había sido validada como objetivo de un fármaco antiviral para el SARS y el MERS originales, ambos genéticamente similares al SARS-CoV-2.

“Con una enfermedad infecciosa que emerge rápidamente como COVID-19, no tenemos tiempo para desarrollar nuevos medicamentos antivirales desde cero”, dijo Yu Chen, PhD, profesor asociado de medicina molecular de USF Health y coautor del artículo Cell Research . “Ya existen muchos buenos candidatos a fármacos como punto de partida. Pero, con nueva información de estudios como el nuestro y la tecnología actual, podemos ayudar a diseñar medicamentos aún mejores (reutilizados) mucho más rápido “.

Antes de la pandemia, el Dr. Chen aplicó su experiencia en el diseño de medicamentos basados ​​en estructuras para ayudar a desarrollar inhibidores (compuestos de medicamentos) que se dirigen a las enzimas bacterianas que causan resistencia a ciertos antibióticos comúnmente recetados como la penicilina. Ahora su laboratorio centra sus técnicas avanzadas, incluida la cristalografía de rayos X y el acoplamiento molecular, en buscar formas de detener el SARS-CoV-2.

Michael Sacco

Michael Sacco, estudiante de doctorado en Salud de la Universidad del Sur de Florida, trabajó con el Dr. Chen para determinar las interacciones entre el candidato a fármaco antiviral GC-376 y la proteasa principal de COVID-19. Aquí se muestra a Sacco mirando cristales de proteína viral bajo un microscopio. Crédito: © Salud de la Universidad del Sur de Florida

M pro  representa un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos contra COVID-19 debido al papel esencial de la enzima en el ciclo de vida del coronavirus y la ausencia de una proteasa similar en humanos, dijo el Dr. Chen. Dado que las personas no tienen la enzima, es menos probable que los medicamentos que se dirigen a esta proteína causen efectos secundarios, explicó.

Los cuatro principales candidatos a fármacos identificados por el equipo de salud de la Universidad de Arizona-USF como los mejores (más potentes y específicos) para combatir el COVID-19 se describen a continuación. Estos inhibidores subieron a la cima después de seleccionar más de 50 compuestos de proteasa existentes para su posible reutilización:

  • El boceprevir, un medicamento para tratar la hepatitis C, es el único de los cuatro compuestos ya aprobados por la FDA. Su dosis efectiva, perfil de seguridad, formulación y cómo el cuerpo procesa el fármaco (farmacocinética) ya se conocen, lo que aceleraría enormemente los pasos necesarios para llevar boceprevir a los ensayos clínicos para COVID-19, dijo el Dr. Chen.
  • GC-376, un medicamento veterinario en investigación para una cepa mortal de coronavirus en gatos, que causa peritonitis infecciosa felina. Este agente era el inhibidor más potente de la enzima M pro en las pruebas bioquímicas, dijo el Dr. Chen, pero antes de que pudieran comenzar los ensayos en humanos, sería necesario probarlo en modelos animales de SARS-CoV-2. El Dr. Chen y su estudiante de doctorado Michael Sacco determinaron la estructura cristalina de rayos X de GC-376 unido por M pro , y caracterizaron las interacciones moleculares entre el compuesto y la enzima viral usando modelado 3D por computadora. 
  • Los inhibidores de calpaína II y XII, inhibidores de cisteína investigados en el pasado para el cáncer, enfermedades neurodegenerativas y otras afecciones, también mostraron una fuerte actividad antiviral. Su capacidad para inhibir doblemente tanto M pro como calpaína / catepsina proteasa sugiere que estos compuestos pueden incluir el beneficio adicional de suprimir la resistencia a los medicamentos, informan los investigadores.

Los cuatro compuestos fueron superiores a otros inhibidores de M pro previamente identificados como adecuados para evaluar clínicamente para tratar el SARS-CoV-2, dijo el Dr. Chen.

Un candidato a fármaco prometedor, uno que mata o daña al virus sin destruir las células sanas, encaja perfectamente en la forma única del “bolsillo de unión” del receptor de proteína viral. GC-376 funcionó particularmente bien para adaptarse (complementar) la forma de los sitios de unión de la enzima M pro objetivo , dijo el Dr. Chen. Usando una analogía de candado (bolsillo de encuadernación o receptor) y llave (droga), “GC-376 fue, con mucho, la llave con el mejor ajuste o el más ajustado”, agregó. “Nuestro modelo muestra cómo el inhibidor puede imitar el sustrato peptídico original cuando se une al sitio activo en la superficie de la proteasa principal del SARS-CoV-2”.

En lugar de promover la actividad de la enzima viral, como lo hace normalmente el sustrato, el inhibidor disminuye significativamente la actividad de la enzima que ayuda al SARS-CoV-2 a hacer copias de sí mismo.

La visualización de las interacciones 3-D entre los compuestos antivirales y la proteína viral proporciona una comprensión más clara de cómo funciona el complejo M pro y, a largo plazo, puede conducir al diseño de nuevos medicamentos COVID-19, dijo el Dr. Chen. Mientras tanto, añadió, los investigadores se centran en llevar los tratamientos antivirales dirigidos al frente más rápidamente al ajustar los candidatos a fármacos para el coronavirus existentes para mejorar su estabilidad y rendimiento.

Referencia: “Boceprevir, GC-376 y los inhibidores de calpaína II, XII inhiben la replicación viral del SARS-CoV-2 al dirigirse a la proteasa principal viral” por Chunlong Ma, Michael Dominic Sacco, Brett Hurst, Julia Alma Townsend, Yanmei Hu, Tommy Szeto , Xiujun Zhang, Bart Tarbet, Michael Thomas Marty, Yu Chen y Jun Wang, 15 de junio de 2020,  Cell Research .
DOI: 10.1038 / s41422-020-0356-z

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