El Virus Del Herpes Simple Puede Infectar El Cerebro Evitando La Respuesta Inmune

Estructura del virus del herpes

La proteína VP1-2 del virus del herpes simple puede desactivar la respuesta inmune temprana.

Las infecciones por el virus del herpes simple (HSV1) se inician en las superficies mucosas donde el virus infecta las células epiteliales. Cuando el VHS1 se propaga desde los nervios periféricos al sistema nervioso central, puede infectar el cerebro y causar encefalitis por herpes simple, una enfermedad rara con una alta mortalidad si no se trata. En la mayoría de los casos, el sistema inmunológico innato previene la infección cerebral por HSV1, pero el HSV1 a veces puede evadir las defensas del cerebro. Un equipo de investigación de Universidad de Aarhus , Universidad de Oxford , y la Universidad de Gotemburgo, dirigida por el primer autor Chiranjeevi Bodda en el laboratorio de Søren Paludan, descubrieron un mecanismo molecular que ayuda al HSV1 a infectar el cerebro, que presentan en un estudio que se publicará hoy (8 de mayo de 2020) en el Journal of Experimental Medicina (JEM) .

La proteína estimuladora de genes de interferón (STING) juega un papel importante en la inmunidad y es activada por la ADN durante la infección viral. STING inicia una cascada de acciones celulares que ayudan a combatir al invasor. Esos esfuerzos iniciales incluyen la activación de genes y la producción de proteínas citocinas como el interferón tipo I (IFN) que estimulan la respuesta inmunitaria. “El HSV1 ha desarrollado múltiples mecanismos para evadir la inducción de IFN tipo I por parte de las células huésped”, explica Bodda, “pero no se entendía bien cómo el HSV1 evade la respuesta del IFN tipo I en el cerebro”.

VP1-2 Supresión de inmunidad

La replicación del virus del herpes simple (HSV1) en cortes de cerebro se vio fuertemente afectada en ausencia de la actividad de ubiquitinación de su proteína VP1-2 (ΔDUB, fila inferior), como se muestra aquí por el número reducido de células productoras de virus (negro). Esto destaca el papel de VP1-2 en la supresión de la inmunidad. Crédito: Bodda et al. 2020

El equipo de investigación trabajó para identificar proteínas codificadas en el genoma de HSV1 que promovían la evasión inmune de HSV1 en el cerebro. Infectaron células cerebrales de ratón cultivadas en cultivo con mutantes de HSV1 a los que les faltaban genes clave, o cuya actividad genética estaba alterada, y encontraron que un HSV1 que contenía un gen VP1-2 mutado mostraba un aumento de las respuestas inmunitarias innatas. Los ratones mostraron una respuesta inmune igualmente robusta contra HSV1 con VP1-2 mutante. Esto indicó que la VP1-2 normal suprime la inmunidad.

La diferencia clave entre la VP1-2 normal y la VP1-2 mutante era que la mutante carecía de su capacidad para eliminar una modificación postraduccional, llamada ubiquitina, de otras proteínas dentro de las células huésped después de que las infecta. La ubiquitina es una de las varias modificaciones postraduccionales que se sabe que modulan la respuesta inmune de la cascada STING. El equipo descubrió que VP1-2 apuntaba a la actividad de STING en las células inmunitarias del cerebro, conocidas como microglia. El equipo demostró además que VP1-2 puede eliminar directamente la ubiquitinación de STING, lo que impedía que STING se activara para la señalización. “Antes de este estudio, no existía conocimiento sobre los virus que alteran la ubiquitina en la respuesta inmune del cerebro”, dice Paludan.

“Nuestro estudio muestra que el HSV1 se dirige a la ubiquitinación de STING en el cerebro para promover la infección viral y la posible progresión a encefalitis por herpes simple”, dice Bodda. “Un fármaco que inhibe la capacidad del virus para eliminar la ubiquitina podría permitir que las células cerebrales generen una respuesta antiviral eficaz contra el HSV1. Esto podría beneficiar especialmente a los pacientes inmunodeprimidos con infección cerebral severa por HSV1, particularmente en los casos que son resistentes al tratamiento estándar con aciclovir ”.

Paludan agrega que aunque el estudio se centra en los virus del herpes, existen paralelismos con el coronavirus y relevancia para el COVID-19 pandemia. “Nuestros resultados nos llevan a tener la esperanza de que si podemos evitar que los virus bloqueen STING, entonces podemos evitar que el virus se replique. Eso podría allanar el camino para nuevos principios para el tratamiento del herpes, la influenza y también el coronavirus ”.

Referencia: “HSV1 VP1-2 desubiquitina STING para bloquear la expresión del interferón tipo I y promover la infección cerebral” por Chiranjeevi Bodda, Line Reinert, Stefanie Fruhwürth, Timmy Richardo, Chenglong Sun, Bao-cun Zhang, Maria Kalamvoki, Anja Pohlmann, Trine Mogensen, Petra Bergström, Lotta Agholme, Peter O’Hare, Beate Sodeik, Mads Gyrd-Hansen, Henrik Zetterberg y Soren Paludan, 8 de mayo de 2020, Journal of Experimental Medicine (JEM) .
DOI: 10.1084 / jem.20191422

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