Investigadores Desarrollan Terapia Génica, Promueven La Remielinización En Un Modelo De Ratón De Em

Terapia genética para estimular la reparación del cerebro

Los investigadores de Caltech promueven la reparación en un modelo de ratón de la EM al mejorar la producción de células productoras de mielina (que se muestran en verde). [Crédito: Benjamin Deverman / Caltech.]

Los investigadores del Instituto de Tecnología de California (Caltech) creen que han encontrado una manera de ayudar al cerebro a reemplazar los oligodendrocitos y la mielina dañados. Mediante el uso de un sistema de terapia génica que desarrollaron, que utiliza el factor inhibidor de la leucemia (LIF), los investigadores pudieron estimular la producción de nuevos oligodendrocitos a partir de células madre y progenitoras.

PASADENA, California – Nuestros cuerpos están llenos de pequeños superhéroes: anticuerpos que luchan contra invasores extraños, células que se regeneran y estructuras que aseguran que nuestros sistemas funcionen sin problemas. Una de esas estructuras es la mielina, un material que forma una capa protectora y aislante alrededor de los axones de nuestras células nerviosas para que puedan enviar señales de manera rápida y eficiente. Pero la mielina y las células especializadas llamadas oligodendrocitos que la producen, se dañan en enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple (EM), dejando a las neuronas sin sus vainas de mielina. Como consecuencia, las neuronas afectadas ya no pueden comunicarse correctamente y son propensas a sufrir daños. Los investigadores del Instituto de Tecnología de California (Caltech) ahora creen que han encontrado una manera de ayudar al cerebro a reemplazar los oligodendrocitos y la mielina dañados.

La terapia, que ha tenido éxito en promover la remielinización en un modelo de ratón de EM, se describe en un artículo publicado el 8 de febrero en The Journal of Neuroscience.

“Hemos desarrollado una terapia génica para estimular la producción de nuevos oligodendrocitos a partir de células madre y progenitoras, las cuales pueden convertirse en tipos de células más especializadas, que residen en el sistema nervioso central adulto”, dice Benjamin Deverman, becario postdoctoral en biología. en Caltech y autor principal del artículo. “En otras palabras, estamos utilizando las propias células progenitoras del cerebro como una forma de impulsar la reparación”.

La terapia utiliza el factor inhibidor de la leucemia (LIF), una proteína natural que se sabe que promueve la autorrenovación de las células madre neurales y reduce los ataques de las células inmunitarias a la mielina en otros modelos de ratones con EM.

“Lo que no se había hecho antes de nuestro estudio era utilizar la terapia génica en el cerebro para estimular la remielinización de estas células”, dice Paul Patterson, profesor Biaggini de Ciencias Biológicas en Caltech y autor principal del estudio.

Según los investigadores, LIF permite la remielinización al estimular la proliferación de las células progenitoras de oligodendrocitos y producir nuevos oligodendrocitos. El cerebro tiene la capacidad de producir oligodendrocitos, pero a menudo no logra generar una respuesta de reparación lo suficientemente alta después de la desmielinización.

“Los investigadores se habían mostrado escépticos de que un solo factor pudiera conducir a la remielinización de las células dañadas”, dice Deverman. “Se pensó que se podían usar factores para estimular la división y expansión de la población progenitora, y luego agregar factores adicionales para dirigir a esos progenitores a convertirse en células maduras formadoras de mielina. Pero en nuestro modelo de ratón, cuando administramos nuestra terapia LIF, estimula la proliferación de las células progenitoras y les permite diferenciarse en oligodendrocitos maduros “.

En otras palabras, una vez que los investigadores estimularon la proliferación de las células progenitoras, pareció que las progenitoras sabían exactamente lo que se necesitaba: el equipo no tenía que instruir a las células en cada etapa del desarrollo. Y encontraron que LIF provocaba una respuesta tan fuerte que los niveles de oligodendrocitos productores de mielina del cerebro tratado se restauraron a los que se encuentran en poblaciones sanas.

Los investigadores también señalan que al colocar LIF directamente en el cerebro, se evitan los posibles efectos secundarios del tratamiento que pueden surgir cuando la terapia se infunde en el torrente sanguíneo.

“Esta nueva aplicación de LIF es una vía de terapia que no se ha explorado en pacientes humanos con EM”, dice Deverman, quien señala que los beneficios de LIF también podrían ser buenos para los pacientes con lesión de la médula espinal, ya que la desmielinización de las neuronas preservadas puede contribuir a la discapacidad en ese trastorno.

Para acercar la investigación a los ensayos clínicos en humanos, el equipo trabajará para construir mejores vectores virales para la administración de LIF. “La forma en que funciona esta terapia génica es utilizando un virus que puede transportar el material genético (LIF) a las células”, explica Patterson. “Este tipo de liberación se ha utilizado antes en humanos, pero la preocupación es que no se puede controlar el virus. No se puede apuntar necesariamente al lugar correcto y no se puede controlar la cantidad de proteína que se produce “.

Es por eso que él y Deverman están desarrollando virus que pueden dirigir la producción de LIF a tipos de células específicos y pueden activarla y desactivarla externamente, proporcionando un medio para regular los niveles de LIF. También planean probar la terapia en modelos adicionales de ratones con EM.

“Para la EM, todas las terapias actuales funcionan modulando o suprimiendo el sistema inmunológico, porque se cree que es una enfermedad en la que la inflamación conduce a la pérdida de oligodendrocitos asociada al sistema inmunológico y daño a las neuronas”, dice Deverman. “Esas terapias pueden reducir la tasa de recaída en los pacientes, pero no han mostrado mucho efecto sobre la progresión a largo plazo de la enfermedad. Lo que se necesitan son terapias que promuevan la reparación. Esperamos que algún día esto sea una terapia así “.

El trabajo realizado en este estudio, “El factor inhibidor de la leucemia exógena estimula la proliferación de células progenitoras de oligodendrocitos y mejora la remielinización del hipocampo”, fue financiado por el Instituto de Medicina Regenerativa de California, los Institutos Nacionales de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares y la Fundación McGrath.

Imagen: Benjamin Deverman / Caltech

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