Un Enfoque Inesperado Es El ‘impulso De Deformación’ De La Química Para Crear Mejores Moléculas Sintéticas Para La Medicina

Unidad de deformación química

Un enfoque inesperado desdibuja la línea divisoria entre las moléculas de drogas sintéticas y los productos naturales, con el objetivo de lograr compuestos de mayor calidad para medicamentos.

En un estudio con implicaciones para el futuro del descubrimiento de fármacos, los científicos de Scripps Research demostraron que podían convertir sustancias químicas simples en estructuras tridimensionales únicas que se asemejan a las que se encuentran en la naturaleza: estructuras con propiedades deseables para los medicamentos.    

En el proceso, encontraron un fármaco potencial para la enfermedad inflamatoria, que ahora se está investigando más a fondo. La investigación se publicó en Nature Chemistry el 10 de febrero de 2020.

“Pudimos comenzar con moléculas planas y usar una sola operación química para crear formas mucho más complejas, como las que cabría esperar de los metabolitos de plantas medicinales u organismos marinos”, dice Ryan Shenvi, PhD, profesor de química y senior de Scripps Research autor del estudio. “En esencia, encontramos una manera de cerrar la brecha entre el espacio sintético y los productos naturales, abriendo un ámbito completamente nuevo para explorar posibles drogas”.

Ventaja de la naturaleza

En el campo del descubrimiento de fármacos, se cree que los compuestos producidos por la naturaleza tienen algunas ventajas sobre las moléculas sintéticas, que se crean a partir de materias primas químicas simples. Mucho de esto tiene que ver con su forma: los llamados “productos naturales” tienden a tener estructuras tridimensionales esféricas complejas que se unen con mayor precisión a las moléculas del cuerpo, proporcionando atributos farmacológicos favorables como menos efectos secundarios.

Las moléculas sintéticas utilizadas en las primeras etapas del descubrimiento de fármacos, por otro lado, son típicamente estructuras planas y simples que tienen más probabilidades de interactuar ampliamente con otras moléculas del cuerpo. Sin embargo, debido a que son tan fáciles de crear, están más disponibles para la experimentación. Cuando los científicos buscan un nuevo fármaco para tratar una enfermedad en particular, a menudo recurren a bibliotecas de millones de moléculas sintéticas con la esperanza de encontrar una aguja en el pajar.  

“Pero un pajar más grande no significa necesariamente que encontrará más agujas”, dice Shenvi. “Por lo general, solo significa más heno”.

Escapar de la llanura

Por esta razón, Shenvi y su laboratorio de investigación Scripps han estado trabajando durante varios años en la creación de nuevas herramientas para “escapar de la tierra plana”, o crear mejores candidatos a fármacos que las moléculas planas que dominan las bibliotecas tradicionales de detección de fármacos. El enfoque descrito en Nature Chemistry se basa en una sorprendente reacción química con la que tropezó el grupo Shenvi en 2015.

“Nadie hubiera predicho que esta reacción funcionaría”, dice el primer autor Benjamin Huffman, becario predoctoral en el laboratorio de Shenvi. “Incluso probamos la tecnología de predicción basada en inteligencia artificial que se está implementando actualmente”.

Pero debido a que el experimento sería relativamente rápido, Huffman y Shenvi decidieron intentarlo de todos modos, probándolo con compuestos químicos simples conocidos como butenólidos, que son subproductos de la industria de refinación de aceite de maíz. Para su sorpresa, los compuestos se unieron casi instantáneamente: sus nubes de electrones se unieron para formar una nueva molécula con una complejidad inesperada. La notable velocidad de la reacción despertó su interés y sugirió una fuerza impulsora inusual que podría resultar generalizada.

“Nuestro siguiente paso fue averiguar si esta reacción funcionaría con otras moléculas que tienen propiedades diferentes”, dice Shenvi. “Entonces, creamos una pequeña colección de estas construcciones inusuales”.

Transformaciones de velocidad de deformación

Los experimentos iniciales mostraron que la reacción tiene el mismo efecto en muchos tipos diferentes de moléculas sintéticas planas, transformándolas en formas 3-D deseables que parecen haber sido producidas por una célula viva.

Una parte importante del estudio luego buscó comprender, retrospectivamente, cómo ocurrió la reacción en primer lugar, lo que requirió la colaboración de Kendall Houk, PhD, en la Universidad de California, Los Ángeles, y el becario postdoctoral Shuming Chen, PhD, en Houk’s laboratorio. Un desafío fue la velocidad de la reacción; sucedió inexplicablemente rápido, inutilizando las herramientas de medición de uso común.

Shenvi compara la reacción con “warp drive” en la serie de televisión Star Trek, que permitió a los viajeros interestelares alcanzar nuevas fronteras del espacio más rápido que nunca. Sin embargo, este impulso de deformación química permite a los investigadores explorar el espacio químico de regiones distantes.

El enfoque ya ha revelado un nuevo fármaco potencial: un compuesto que inhibe la expresión de una proteína que se sabe que desempeña un papel en las enfermedades autoinmunes.

Después de entregar la colección de compuestos a las instalaciones de detección de alto rendimiento de Calibr, una de las moléculas fue identificada de inmediato por la científica del personal de Scripps Research, Emily Chin, PhD, y el profesor Luke Lairson, PhD, del Departamento de Química, por su capacidad de actuar sobre una célula. vía de señalización conocida como cGAS / STING. Esta vía juega un papel clave en la inflamación y está implicada en trastornos autoinmunes. Los laboratorios Lairson y Shenvi continúan investigando la posible pista.

“Ahora estamos dando un paso atrás para analizar cuidadosamente la química y ver si podemos expandir este tipo de resultado a otras áreas”, dice Shenvi. “Nuestro objetivo es difuminar la línea entre el espacio de productos sintéticos y naturales y permitir el descubrimiento de nuevos mecanismos relevantes para la enfermedad”.   

Referencia: “La complementariedad electrónica permite la heterodimerización de butenólidos obstaculizados y el descubrimiento de nuevos antagonistas de la vía cGAS / STING” por Benjamin J. Huffman, Shuming Chen, J. Luca Schwarz, R. Erik Plata, Emily N. Chin, Luke L. Lairson, KN Houk y Ryan A. Shenvi, 10 de febrero de 2020, Nature Chemistry .
DOI: 10.1038 / s41557-019-0413-8

El trabajo y los investigadores involucrados fueron apoyados en parte por la National Science Foundation.

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